22.1 KB · ⇊ 6 parts · ⤓ Micron 22.1 KB · ⤓ HTML 113.3 KB

top

mwbqCitocromo P450 2D6 (mwbgCYP2D6)cite-ref-1[1]cite-ref-2[2], è un membro della famiglia mwdwcitocromo P450, una superfamiglia enzimatica di mweaemoproteine, presente in tutti i mweqdomini dei viventi, appartenente alla sottoclasse enzimatica delle mwegossidasi a funzione mista (o monoossigenasi).cite-ref-pmid9890157-3-0[3] CYP2D6 è uno dei più importanti enzimi coinvolti nel metabolismo di mwfwxenobiotici nel corpo.cite-ref-pmid12171978-4-0[4] Inoltre, molte sostanze vengono bioattivate dal CYP2D6 per formare i loro principi attivi. Mentre CYP2D6 è coinvolto nella ossidazione di una vasta gamma di substrati di tutti i citocromi, esiste una notevole variabilità nella sua espressione nel mwhafegato.cite-ref-pmid10493260-5-0[5] Il gene si trova nei pressi di due pseudogeni del citocromo P450 sul cromosoma 22q13.1. Per questo gene sono state trovate varianti della trascrizione con splicing alternativo, che codificano per diverse isoforme.cite-ref-6[6]

• Variabilità genotipica/fenotipica

• Basi genetiche della variabilità

• Fattori etnici di variabilità

• CYP2D6 ligandi

• Note

• Altri progetti

CYP2D6 mostra la più grande variabilità fenotipica tra i CYP, in gran parte dovuta a mwkapolimorfismo genetico. Nei diversi individui il mwkqgenotipo rende conto di una funzione CYP2D6 di tipo normale, ridotta, e inesistente. La funzione di CYP2D6 in un particolare soggetto può essere descritta come sotto specificato:

• Metabolizzatori scarsi: questi individui presentano una funzione CYP2D6 molto ridotta o nulla.

• Metabolizzatori intermedi: questi soggetti metabolizzano i farmaci ad un tasso intermedio rispetto ai metbolizzatori scarsi e quelli ampi.

• Metabolizzatori ampi: questi individui hanno una normale funzione del CYP2D6.

• Metabolizzatori ultrarapidi: questi soggetti hanno più copie del gene CYP2D6 espresso, e quindi una funzione di CYP2D6 superiore al normale.

Il mwmafenotipo CYP2D6 di un paziente è spesso determinato clinicamente tramite la somministrazione di mwmqdebrisochina (un substrato selettivo del CYP2D6) e la successiva analisi della concentrazione plasmatica del metabolita (4-idrossidebrisochina).

L'attività del CYP2D6 è stata testata "in neonati sani che hanno ricevuto una dose orale (0,3 mg/kg peso corporeo) di mwmwdestrometorfano a 0, 5, 1, 2, 4, 6, e 12 mesi di età. Il destrometorfano ed i suoi principali metaboliti sono stati misurati nelle urine. Il genotipo CYP2D6 è stato determinato mediante una mwnareazione a catena della polimerasi (PCR, polymerase chain reaction) avvalendosi della tecnica nota come mwnqRFLP (dall'inglese restriction fragment length polymorphism, polimorfismo da lunghezza dei frammenti di restrizione). I dati di genotipizzazione hanno indicato una forte correlazione tra il genotipo CYP2D6 e destrometorfano O-demetilazione (beta = -0,638; 95% mwngIC: -0,745, -0,532, mwnwp <0.001). L'attività di CYP2D6 è stata rilevata e trovata concordante con il genotipo a partire da 2 settimane di età. Non ha mostrato alcuna relazione con l'età gestazionale, e non cambia con l'età postnatale fino a 1 anno. Al contrario, la destrometorfano N-demetilazione si sviluppa in modo significativamente più lento nel corso del primo anno di vita. Il genotipo e l'acquisizione temporale della capacità di biotrasformazione dei farmaci sono fattori determinanti di una risposta ai farmaci nei neonati"cite-ref-pmid17301735-7-0[7]

Il tipo di funzione di CYP2D6 in un individuo può influenzare la risposta di questa persona a diverse dosi di farmaci che sono metabolizzate da CYP2D6. La natura dell'effetto della risposta ad un certo farmaco dipende non solo dal tipo di funzione CYP2D6, ma anche dalla misura in cui la trasformazione di questo farmaco da parte del CYP2D6 determina la produzione di una sostanza chimica che ha un effetto simile, più forte oppure più debole, rispetto al farmaco originale, o ancora nessun effetto. Per esempio, se CYP2D6 converte un farmaco che ha un determinato effetto in una sostanza che ha un effetto più debole, i metabolizzatori lenti (la cui attività di CYP2D6 è più debole) avranno una risposta esagerata al farmaco e mostreranno gli effetti collaterali più gravi. Al contrario se CYP2D6 converte un altro farmaco in una sostanza che ha un effetto maggiore rispetto alla molecola progenitrice, i metabolizzatori ampi (che si caratterizzano per un'attività forte di CYP2D6) avranno una risposta esagerata a questo secondo farmaco e svilupperanno gli effetti avversi più importanti.cite-ref-pmid17708140-8-0[8]

La base genetica per la variabilità di metabolizzazione ampia e scarsa è l'allele CYP2D6, localizzato sul mwqwcromosoma 22. I soggetti che possiedono determinate varianti alleliche mostreranno una normale, ridotta oppure nessuna funzione di CYP2D6, a seconda dell'allele.

L'etnia è un fattore di ricorrenza di variabilità per CYP2D6. La prevalenza di metabolizzatori lenti del CYP2D6 è di circa il 6-10% nelle popolazioni bianche, ma è più bassa nella maggior parte degli altri gruppi etnici, come gli asiatici (2%). Nei neri la frequenza dei metabolizzatori lenti è maggiore rispetto ai bianchi.cite-ref-pmid12152006-10-0[10]cite-ref-pmid11972444-11-0[11] Il verificarsi di metabolizzatori ultrarapidi di CYP2D6 sembra essere maggiore tra le popolazioni del nord Africa e del Medio Oriente.cite-ref-pmid9241658-12-0[12] Questa variabilità è ilriflesso delle differenze di prevalenza dei vari alleli CYP2D6 tra le popolazioni. Circa il 10% dei bianchi sembrano avere l'allele non funzionante CYP2D6*4,cite-ref-pmid9731719-9-1[9] mentre circa il 50% degli asiatici sembra possedere l'allele CYP2D6*10,cite-ref-pmid9731719-9-2[9] che determina una riduzione della attività di CYP2D6 e comporta essere dei metabolizzatori intermedi. Quelli con normale funzione di CYP2D6 sono considerati metabolizzatori ampi.

A seguire una tabella di mwiqsubstrati selezionati, induttori e inibitori del CYP2D6. Dove sono elencate le classi di farmaci, va ricordato che ci possono essere delle eccezioni all'interno della stessa classe. Gli inibitori del CYP2D6 possono essere classificati per la loro potenza in:

• mwjaInibitori forti: sono quegli inibitori che provocano un aumento pari ad almeno 5 volte i valori basali dell'mwjqAUC plasmatica, oppure una diminuzione della clearance pari a più dell'80%.cite-ref-flockhart-13-0[13]

• mwkwInibitori moderati: gli inibitori provocano almeno un aumento di 2 volte dei valori basali plasmatici dell'AUC, oppure una riduzione compresa tra il 50 e l'80% della clearance.cite-ref-flockhart-13-1[13]

• mwmqInibitori deboli: gli inibitori che provocano un aumento compreso almeno tra 1,25 volte e 2 volte dei valori plasmatici dell'AUC, oppure una diminuzione della clearance tra il 20 ed il 50%.cite-ref-flockhart-13-2[13]

| Substrati ↑ = bioattivazione da parte di CYP2D6 | Inibitori | Induttori |

|---|---|---|

| Tutti [ 14 ] antidepressivi triciclici , es. imipramina [ 13 ] amitriptilina [ 13 ] etc. Molti [ 14 ] antidepressivi SSRI, es. fluoxetina [ 13 ] paroxetina [ 13 ] fluvoxamina [ 13 ] venlafaxina [ 13 ] [ 14 ] (antidepressivi inibitori della ricaptazione di serotonina-norepinefrina, SNRI) mianserina [ 14 ] Trazodone oppioidi codeina [ 13 ] [ 14 ] bioattivazione ↑ [ 15 ] in morfina tramadolo [ 13 ] [ 14 ] bioattivazione ↑ [ 15 ] ossicodone [ 13 ] idrocodone bioattivazione ↑ [ 16 ] antipsicotici , es. aloperidolo [ 13 ] [ 14 ] risperidone [ 13 ] [ 14 ] perfenazina [ 13 ] [ 14 ] tioridazina [ 13 ] [ 14 ] zuclopentixolo [ 13 ] [ 14 ] iloperidone [ 13 ] [ 14 ] aripiprazolo [ 13 ] [ 14 ] clorpromazina [ 13 ] [ 14 ] levomepromazina [ 14 ] remoxipride [ 14 ] minaprina [ 13 ] (antidepressivo, inibitore reversibile delle MAO-A, RIMA) tamoxifene [ 13 ] [ 14 ] bioattivazione ↑ [ 17 ] (modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni, SERM) beta-bloccanti metoprololo [ 13 ] [ 14 ] timololo [ 13 ] [ 14 ] alprenololo [ 13 ] [ 14 ] carvedilolo [ 13 ] bufuralolo [ 13 ] nebivololo [ 13 ] propranololo [ 13 ] debrisochina [ 13 ] (antiipertensivo) Antiaritmici della classe I flecainide [ 13 ] [ 14 ] propafenone [ 13 ] [ 14 ] encainide [ 13 ] [ 14 ] mexiletina [ 13 ] [ 14 ] lidocaina [ 13 ] sparteina [ 13 ] ondansetron [ 13 ] [ 14 ] ( antiemetico ) donepezil [ 13 ] [ 14 ] (inibitore dell'acetilcolinesterasi) fenformina [ 13 ] [ 14 ] (antidiabetico) tropisetron [ 14 ] (antagonista del recettore 5-HT3) amfetamina [ 13 ] (disordine da deficit di attenzione-iperattività, narcolessia) atomoxetina [ 13 ] (disordine da deficit di attenzione-iperattività) clorfenamina [ 13 ] (antistaminico) dexfenfluramina [ 13 ] (serotoninergico, anoressizzante) destrometorfano [ 13 ] (antitussigeno) nello psicoattivo destrorfano duloxetina [ 13 ] (inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina) metoclopramide [ 13 ] (antagonista della dopamina) Metossiamfetamina [ 13 ] perexilina [ 13 ] (antianginoso) fenacetina [ 13 ] ( analgesico ) prometazina [ 13 ] (antistaminico, antiemetico ) | Forti : Inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI fluoxetina [ 13 ] [ 14 ] paroxetina [ 13 ] [ 14 ] bupropione [ 13 ] (antidepressivo non-SSRI) chinidina [ 13 ] [ 14 ] (antiaritmico di classe I) cinacalcet [ 13 ] (calciomimetico) ritonavir [ 14 ] (antiretrovirale) Moderati sertralina [ 13 ] (inibitore selettivo del reuptake della serotonina, SSRI) duloxetina [ 13 ] (inibitore selettivo del reuptake della serotonina-norepinefrina, SNRI) terbinafina [ 13 ] (farmaco antifungino) Deboli : buprenorfina [ 18 ] (nei dipendenti da oppiacei) amiodarone [ 13 ] (antiaritmico) cimetidina [ 13 ] (antagonista dei recettori H2 ) potenza non specificata : antipsicotici aloperidolo [ 19 ] [ 13 ] perfenazina [ 13 ] [ 19 ] tioridazina [ 19 ] zuclopentixolo [ 19 ] risperidone [ 19 ] clorpromazina [ 13 ] bicalutamide iperforina ( Hypericum perforatum ) [ 20 ] antistaminici (antagonisti dei recettori H1) Prometazina [ 21 ] clorfenamina [ 13 ] difenidramina [ 13 ] idrossizina [ 13 ] tripelennamina [ 13 ] alcuni antidepressivi, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) citalopram [ 13 ] escitalopram [ 13 ] clemastina [ 13 ] ( antistaminico e anticolinergico ) celecoxib [ 13 ] ( FANS ) clomipramina [ 13 ] ( antidepressivo triciclico ) cocaina [ 13 ] (stimolante) doxorubicina [ 13 ] (chemioterapico) metoclopramide [ 13 ] ( antiemetico , procinetico) metadone [ 13 ] ( analgesico ) moclobemide [ 13 ] ( antidepressivo ) ranitidina [ 13 ] (antagonista delrecettore H2) doxepina [ 13 ] ( antidepressivo triciclico , ansiolitico ) alofantrina [ 13 ] (nella malaria ) levomepromazina [ 13 ] ( antipsicotico ) mibefradil [ 13 ] ( calcioantagonista ) midodrina [ 13 ] (agonista alfa-1 adrenergico) ticlopidina [ 13 ] (antiaggregante piastrinico) | desametasone [ 13 ] ( glucocorticoide ) rifampicina [ 13 ] ( battericida ) Forti : glutetimide ( sedativo ipnotico) |

cite-note-11. ↑ mwa7umwa7ymwa7cCYP2D6 cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6 mwa7g[Homo sapiens (human)mwa7k] - Gene - NCBI, su mwa7owww.ncbi.nlm.nih.gov. mwa7sURL consultato il 10 ottobre 2022.

cite-note-22. ↑ mwa78(mwa8amwa8eEN) PubChem, mwa8imwa8mCYP2D6 - cytochrome P450 family 2 subfamily D member 6 (human), su mwa8qpubchem.ncbi.nlm.nih.gov. mwa8uURL consultato il 10 ottobre 2022.

cite-note-pmid9890157-33. ↑ mwa8kG. Smith, MJ. Stubbins; LW. Harries; CR. Wolf, mwa8omwa8sMolecular genetics of the human cytochrome P450 monooxygenase superfamily., in mwa8wXenobiotica, vol.mwa80 28, n.mwa84 12, dicembre 1998, pp.mwa88 1129-65, mwa9aDOI:mwa9e10.1080/004982598238868, mwa9iPMIDmwa9m mwa9q9890157.

cite-note-pmid12171978-44. ↑ mwa9oX. Ding, LS. Kaminsky, mwa9smwa9wHuman extrahepatic cytochromes P450: function in xenobiotic metabolism and tissue-selective chemical toxicity in the respiratory and gastrointestinal tracts., in mwa90Annu Rev Pharmacol Toxicol, vol.mwa94 43, 2003, pp.mwa98 149-73, mwa-aDOI:mwa-e10.1146/annurev.pharmtox.43.100901.140251, mwa-iPMIDmwa-m mwa-q12171978.

cite-note-pmid10493260-55. ↑ mwa-oCR. Wolf, G. Smith, mwa-sCytochrome P450 CYP2D6., in mwa-wIARC Sci Publ, n.mwa-0 148, 1999, pp.mwa-4 209-29, mwa-8PMIDmwa-a mwa-e10493260.

cite-note-66. ↑ mwa-cmwa-gmwa-kEntrez Gene: CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6, su mwa-oncbi.nlm.nih.gov.

cite-note-pmid17301735-77. ↑ mwa-4MJ. Blake, A. Gaedigk; RE. Pearce; LR. Bomgaars; ML. Christensen; C. Stowe; LP. James; JT. Wilson; GL. Kearns; JS. Leeder, mwa-8mwbaaOntogeny of dextromethorphan O- and N-demethylation in the first year of life., in mwbaeClin Pharmacol Ther, vol.mwbai 81, n.mwbam 4, aprile 2007, pp.mwbaq 510-6, mwbauDOI:mwbay10.1038/sj.clpt.6100101, mwbacPMIDmwbag mwbak17301735.

cite-note-pmid17708140-88. ↑ mwba8T. Lynch, A. Price, mwbbaThe effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects., in mwbbeAm Fam Physician, vol.mwbbi 76, n.mwbbm 3, agosto 2007, pp.mwbbq 391-6, mwbbuPMIDmwbby mwbbc17708140.

cite-note-pmid9731719-99. mwbceK. Droll, K. Bruce-Mensah; SV. Otton; A. Gaedigk; EM. Sellers; RF. Tyndale, mwbciComparison of three CYP2D6 probe substrates and genotype in Ghanaians, Chinese and Caucasians., in mwbcmPharmacogenetics, vol.mwbcq 8, n.mwbcu 4, Ago 1998, pp.mwbcy 325-33, mwbccPMIDmwbcg mwbck9731719.

cite-note-pmid12152006-1010. ↑ mwbc8A. Gaedigk, LD. Bradford; KA. Marcucci; JS. Leeder, mwbdamwbdeUnique CYP2D6 activity distribution and genotype-phenotype discordance in black Americans., in mwbdiClin Pharmacol Ther, vol.mwbdm 72, n.mwbdq 1, luglio 2002, pp.mwbdu 76-89, mwbdyDOI:mwbdc10.1067/mcp.2002.125783, mwbdgPMIDmwbdk mwbdo12152006.

cite-note-pmid11972444-1111. ↑ mwbeaLD. Bradford, mwbeemwbeiCYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants., in mwbemPharmacogenomics, vol.mwbeq 3, n.mwbeu 2, marzo 2002, pp.mwbey 229-43, mwbecDOI:mwbeg10.1517/14622416.3.2.229, mwbekPMIDmwbeo mwbes11972444.

cite-note-pmid9241658-1212. ↑ mwbfaRA. McLellan, M. Oscarson; J. Seidegård; DA. Evans; M. Ingelman-Sundberg, mwbfeFrequent occurrence of CYP2D6 gene duplication in Saudi Arabians., in mwbfiPharmacogenetics, vol.mwbfm 7, n.mwbfq 3, giugno 1997, pp.mwbfu 187-91, mwbfyPMIDmwbfc mwbfg9241658.

cite-note-flockhart-1313. ↑ mwbqgFlockhart DA, mwbqkmwbqoDrug Interactions: Cytochrome Pmwbqs450 Drug Interaction Table, su mwbqwmedicine.iupui.edu, Indiana University School of Medicine, 2007. mwbq0URL consultato il 2 maggio 2013 mwbq4(archiviato dall'mwbq8url originale il 10 ottobre 2007).

cite-note-fass-141. mwbvemwbvimwbvmFASS (drug formulary) Swedish environmental classification of pharmaceuticals. Facts for prescribers (Fakta för förskrivare), su mwbvqfass.se. mwbvuURL consultato il 2 maggio 2013.

cite-note-leeder-152. Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. J. Steven Leeder PharmD, PhD Pediatric Clinics of North America - Volume 48, Issue 3 (June 2001). mwbvsDOImwbvw:mwbv0 mwbv410.1016/S0031-3955(05)70338-2.

cite-note-163. mwbwimwbwmmwbwqHydrocodone, su mwbwudrugbank.ca, Drugbank. mwbwyURL consultato il 14 giugno 2011.

cite-note-174. mwbwoDOImwbws:mwbww mwbw010.1038/nrc2683

cite-note-pmid12756210-185. mwbxeW. Zhang, Y. Ramamoorthy; RF. Tyndale; EM. Sellers, mwbxiInteraction of buprenorphine and its metabolite norbuprenorphine with cytochromes p450 in vitro., in mwbxmDrug Metab Dispos, vol.mwbxq 31, n.mwbxu 6, giugno 2003, pp.mwbxy 768-72, mwbxcPMIDmwbxg mwbxk12756210.

cite-note-fass-codeine-196. FASS, mwbygThe Swedish official drug catalog > Kodein Recip Last reviewed 2008-04-08

cite-note-207. mwbywFoster BC, Sockovie ER, Vandenhoek S, Bellefeuille N, Drouin CE, Krantis A, Budzinski JW, Livesey J, and Arnason JT, mwby0mwby4In Vitro Activity of St. John's Wort Against Cytochrome P450 Isozymes and P-Glycoprotein, in mwby8Pharmaceutical Biology, vol.mwbza 42, n.mwbze 2, 2004, pp.mwbzi 159–169, mwbzmDOI:mwbzq10.1080/13880200490512034.

cite-note-pmid11936702-218. mwbzkN. He, WQ. Zhang; D. Shockley; T. Edeki, mwbzoInhibitory effects of H1-antihistamines on CYP2D6- and CYP2C9-mediated drug metabolic reactions in human liver microsomes., in mwbzsEur J Clin Pharmacol, vol.mwbzw 57, n.mwbz0 12, febbraio 2002, pp.mwbz4 847-51, mwbz8PMIDmwbaa mwbae11936702.

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su CYP2D6